En 1976, Larry Mullen Jr. colocó un anuncio en la escuela Mount Temple de Dublín buscando músicos para formar una banda. Así surgieron los primeros ensayos en su cocina con Bono en la voz, The Edge en la guitarra, y Adam Clayton en el bajo. Inicialmente se llamaron Feedback, luego The Hype y finalmente U2.
Inspirados por el punk pero con un enfoque diferente al británico, comenzaron a ganar reputación en la escena local gracias a la intensidad de sus actuaciones. Tras un breve período en el que Adam se encargó de la gestión, conocieron a Paul McGuinness, su futuro mánager. En 1979 lanzaron su primer EP, U2 3, y en 1980 firmaron con Island Records.
Su primer sencillo, 11 O’Clock Tick-Tock, apareció en mayo de 1980, seguido por su álbum debut Boy y el sencillo I Will Follow.

En 1981 publicaron October, y en 1983 lograron su primer número 1 en Reino Unido con War. Este disco incluyó los sencillos New Year’s Day y Two Hearts Beat As One. Ese mismo año lanzaron el álbum en vivo Under a Blood Red Sky, que tuvo éxito en EE. UU.
Fue el cierre de una primera etapa y el inicio de una colaboración duradera con Brian Eno y Daniel Lanois, quienes transformarían el sonido de U2.
En 1984 grabaron The Unforgettable Fire, del cual surgió Pride (In The Name of Love), mostrando un sonido más experimental. Su gira incluyó una recordada participación en el Live Aid de 1985.
En 1987 publicaron The Joshua Tree, que los consolidó mundialmente. Con más de 20 millones de copias vendidas, fue acompañado por los éxitos With Or Without You y I Still Haven’t Found What I’m Looking For. Ese año obtuvieron dos Grammy, incluido el Álbum del Año. La revista Time los puso en portada, confirmando su estatus global.
En 1988 estrenaron la película-concierto Rattle and Hum y un álbum doble que incluía Desire y la colaboración con B.B. King en When Love Comes to Town. Tras la gira Lovetown Tour en 1989, decidieron reinventarse.

En 1991, grabando en Berlín, surgió Achtung Baby. Con sencillos como The Fly, Mysterious Ways y One, U2 adoptó un nuevo sonido cargado de ironía y modernidad.
La gira Zoo TV (1992–1993) revolucionó los espectáculos en vivo con pantallas gigantes, sátira mediática y llamadas satelitales. Durante esta etapa también grabaron Zooropa (1993), de tono experimental, con Johnny Cash en The Wanderer.

La colaboración con Brian Eno en Passengers: Original Soundtracks 1 incluyó Miss Sarajevo junto a Pavarotti. En 1997 lanzaron Pop, que fusionaba letras densas con música electrónica y dance.
La gira PopMart fue un espectáculo visual con escenarios monumentales y marcó un regreso a Sarajevo como primera banda internacional tras la guerra.
En 2000 lanzaron All That You Can’t Leave Behind, que supuso un regreso a un estilo más clásico. Incluyó éxitos como Beautiful Day y Walk On, ambos premiados con Grammy consecutivos. El disco vendió más de 10 millones de copias.

La gira Elevation Tour fue íntima y centrada en las canciones, consolidando su regreso.

En 2004 apareció How To Dismantle An Atomic Bomb, que debutó en el número 1 en 25 países. Su sencillo Vertigo ganó tres Grammy, y el álbum otros dos, incluyendo Álbum del Año. La gira Vertigo fue la más lucrativa del 2005 y llevó a U2 a más de 3 millones de espectadores.
Ese mismo año ingresaron al Salón de la Fama del Rock. En 2006 obtuvieron cinco Grammy más, aumentando su récord. También colaboraron con Green Day en The Saints Are Coming para ayudar a Nueva Orleans tras el huracán Katrina.
En 2009 lanzaron No Line on the Horizon, grabado en distintas ciudades del mundo y producido por Eno y Lanois.
Su gira U2 360° (2009–2011) fue la más exitosa de la historia, con 7,1 millones de espectadores. El escenario circular apodado “La Garra” se convirtió en un símbolo. En medio de la gira, fueron cabezas de cartel en Glastonbury 2011.
En 2013 presentaron Ordinary Love para la película sobre Mandela, ganando un Globo de Oro. Luego lanzaron Invisible, cuyo beneficio fue destinado a (RED), recaudando más de 3 millones de dólares para la lucha contra el sida.
En septiembre de 2014 sorprendieron lanzando Songs of Innocence de forma gratuita en Apple Music. El disco exploraba sus influencias juveniles y fue acompañado en 2015 por la gira Innocence + Experience, con 76 shows en Norteamérica y Europa.

En 2017, U2 celebró el 30º aniversario de The Joshua Tree con una gira monumental. Tras ella lanzaron Songs of Experience y realizaron el Experience + Innocence Tour en 2018.
En 2019 cerraron cuatro años de giras con un concierto en Mumbai, India, y estrenaron la canción Ahimsa junto al compositor A.R. Rahman.
Con la pandemia, Bono publicó sus memorias Surrender en 2022, acompañadas de un álbum recopilatorio Songs of Surrender, donde reimaginaron 40 de sus canciones.
En 2023 la banda inauguró U2:UV en Las Vegas, sin Larry Mullen Jr., ausente por cirugía. El espectáculo, con más de 700,000 asistentes de 100 países, marcó un hito tecnológico y artístico. En 2024 se estrenó el concierto inmersivo V-U2 An Immersive Concert Film.