R.E.M. se formó en la ciudad universitaria de Athens, Georgia, sede de la Universidad de Georgia. Michael Stipe, Peter Buck, Mike Mills y Bill Berry estudiaban en la universidad, pero la abandonaron para centrarse en R.E.M. cuando la banda comenzó a cosechar éxitos.
Stipe y Buck se conocieron en Wuxtry Records, donde descubrieron que tenían gustos musicales similares. Finalmente, conocieron a Mills y Berry, quienes por aquel entonces tocaban juntos desde la secundaria.
El grupo vivió y ensayó en la Iglesia Episcopal de Santa María antes de su primera actuación, un concierto de cumpleaños en abril de 1980. La banda pronto ganó popularidad en Athens y finalmente realizó una gira por el sur de Estados Unidos.
En 1981, grabaron y lanzaron su primer sencillo, "Radio Free Europe". Inmediatamente atrajo la atención hacia R.E.M., ya que fue nombrado uno de los 10 mejores sencillos del año por The New York Times. Al más puro estilo del rock alternativo, la banda rechazó firmar con la importante discográfica R.C.A. para unirse a I.R.S. Records, una decisión que resultaría acertada con el lanzamiento de su álbum debut, Murmur.
1983 fue el año en que R.E.M. irrumpió en la escena musical con el exitoso Murmur.

Si bien el álbum no tuvo las ventas esperadas por el sello discográfico, fue nombrado disco del año por la revista Rolling Stone y alcanzó el puesto 36 en la lista de álbumes de Billboard.
Unos meses después del lanzamiento de Murmur, R.E.M. saltó a la fama nacional con una actuación en el programa Late Night with David Letterman. El debut de la banda fue seguido por Reckoning, un álbum que también fue aclamado por la crítica, pero que tuvo un mejor desempeño en las listas.
R.E.M. Continuó lanzando álbumes a un ritmo notable, uno por año, con Fables of the Reconstruction en 1985, Life's Rich Pageant en 1986 y Document en 1987. Musicalmente, la banda continuó perfeccionando su sonido, especialmente Michael Stipe.
Sus letras se volvieron más experimentales, intentando recrear una especie de atmósfera narrativa con Fables of the Reconstruction. Vocalmente, Stipe se sentía más seguro de sus habilidades, y su canto, mezclado con un enfoque más directo en Life's Rich Pageant, es prueba de ello.

Comercialmente, la banda también continuó creciendo, ya que Document se convirtió en el primer álbum de R.E.M. en vender más de un millón de copias y se considera el álbum revelación de la banda. También incluía las letras con mayor consciencia política de Stipe hasta ese momento. Tras Document llegó Green, el debut de R.E.M. con una importante discográfica, Warner Bros. Estar con una importante discográfica les permitió una mayor distribución internacional de sus discos, lo que significó que R.E.M. finalmente comenzó a ganar reconocimiento en países fuera de Estados Unidos.

Con más de 4 millones de copias vendidas hasta la fecha, Green presentó canciones como "Stand" y "Orange Crush", éxitos inconfundibles de R.E.M.. La gira de Green también fue la más elaborada de la banda hasta la fecha, pero el trabajo extra invertido tanto en el álbum como en la gira llevó a la banda a tomarse un descanso de un año después.
El siguiente álbum de R.E.M., Out of Time, resultaría ser uno de los más exitosos, si no el más exitoso. Alcanzó el número 1 tanto en Estados Unidos como en el Reino Unido. Gran parte de este éxito se debió a "Losing My Religion", un sencillo que se convertiría en un éxito mundial y posiblemente la canción más conocida de la banda.
Out of Time les valió sus primeros premios Grammy: Mejor Álbum de Música Alternativa por el propio álbum, Mejor Video Musical Versión Corta y Mejor Interpretación Pop de un Dúo o Grupo Vocal por "Losing My Religion".

No hubo gira para promocionar Out of Time, pero la banda se tomó un descanso tras el lanzamiento del álbum. Tras regresar al estudio, lanzaron su octavo álbum de estudio, Automatic for the People, en 1992. El tono del álbum era sombrío, con éxitos como "Everybody Hurts" que definieron el ambiente general de la banda en aquel momento. Fue también por esta época cuando empezaron a circular rumores de que Michael Stipe, debido a su aparición y a la falta de gira para Automatic for the People, se estaba muriendo. Estos rumores no eran ciertos y la banda los desmintió rápidamente.
1995 fue un año tumultuoso para R.E.M.. Para promocionar Monster, su noveno álbum de estudio, lanzado en 1994, realizaron una gira por primera vez desde el lanzamiento de Green. La gira en sí fue un gran éxito comercial, pero varios problemas médicos aparecieron.
Primero, el baterista Bill Berry sufrió un aneurisma cerebral que le provocó un colapso en el escenario durante una actuación. Tras recuperarse, el bajista Mike Mills tuvo que someterse a una cirugía abdominal.

A la cirugía de Mills le siguió una cirugía de emergencia para que Michael Stipe se operara de una hernia. Uno pensaría que todos los problemas médicos habrían detenido la gira, pero la banda continuó e incluso logró grabar la mayor parte de su siguiente álbum, New Adventures in Hi-Fi, mientras viajaba. New Adventures in Hi-Fi marcó otro punto culminante para la banda, tanto a nivel crítico como personal. Michael Stipe considera este álbum su favorito de todo el catálogo de R.E.M. El sencillo principal, "E-Bow the Letter", contó con la voz de Patti Smith, considerada una de las influencias de la banda.

Desafortunadamente, New Adventures in Hi-Fi sería el último álbum de Bill Berry con R.E.M. Dejó la banda en 1997, justo antes de comenzar las sesiones de grabación de un nuevo álbum. La separación no se debió a ninguna animosidad en la banda; Berry simplemente quería retirarse de ser una estrella de rock.
Una muestra de ello fue su deseo de que R.E.M. continuara sin él, lo que se materializó en 1998 con el lanzamiento de su undécimo álbum, Up. Durante los últimos años de la banda, ocasionalmente hizo apariciones sorpresa en conciertos. Up fue, para los estándares de R.E.M., un fracaso comercial, aunque logró debutar en el top 10 tanto en Estados Unidos como en el Reino Unido. El siguiente álbum, Reveal, tuvo un rendimiento ligeramente mejor y contó con la colaboración de Joey Waronker, Scott McCaughey y Ken Stringfellow como músicos de sesión.
A Reveal le siguieron tres álbumes más: Around the Sun, Accelerate y Collapse into Now. Tras el lanzamiento de Collapse into Now, R.E.M. comenzó a grabar un nuevo álbum independientemente de cualquier sello discográfico, pero nunca se materializó.

En una publicación en su sitio web oficial, la banda anunció su separación el 21 de septiembre de 2011. Su última colaboración como R.E.M. fue el álbum recopilatorio Part Lies, Part Truth, Part Garbage 1982-2011.
En 2014, Unplugged: The Complete 1991 and 2001 Sessions se lanzó con motivo del Record Store Day. Le siguieron colecciones descargables de rarezas de I.R.S. y Warner Bros. Más tarde ese mismo año, R.E.M. compiló la caja recopilatoria de videoálbumes REMTV, que recopilaba sus dos actuaciones Unplugged junto con varios documentales y conciertos, mientras que su sello discográfico lanzó la caja recopilatoria 7IN—83–88, compuesta por sencillos en vinilo de 7 pulgadas. En diciembre de 2015, los miembros de la banda firmaron un acuerdo de distribución con Concord Bicycle Music para reeditar sus álbumes de Warner Bros.
En marzo de 2016, R.E.M. Firmó un contrato de administración editorial con Universal Music Publishing Group. En marzo de 2017, R.E.M. dejó Broadcast Music, Inc., que había representado sus derechos de interpretación durante toda su carrera, y se unió a SESAC. El primer lanzamiento bajo SESAC fue la caja recopilatoria de 2018, R.E.M. en la BBC, seguida en 2019 por Live at the Borderline 1991 para el Record Store Day. El 24 de marzo de 2020, Rieflin falleció de cáncer.

En septiembre de 2021, una década después de su separación, Stipe reiteró que R.E.M. no tenía intención de reagruparse: «Cuando nos separamos, decidimos que sería de muy mal gusto y probablemente lucrativo, lo que podría impulsar a muchas bandas a volver a reunirse». En 2023, R.E.M. Fue nominado para ingresar al Salón de la Fama de los Compositores y lo hicieron en junio de 2024. Para celebrar esta ocasión, el 13 de junio de 2024, los cuatro miembros fundadores se reunieron para su primera presentación en vivo desde 2007 e interpretaron una versión acústica de "Losing My Religion" en la ciudad de Nueva York. Volvieron a reunirse para otra presentación en vivo en febrero de 2025, esta vez interpretando "Pretty Persuasion" en el 40 Watt Club de Athens, Georgia, con Michael Shannon y Jason Narducy.