Isaac Lee Hayes, Jr., nació en agosto de 1942 en Covington, Tennessee, a unas cincuenta millas al noreste de Memphis. Willie y Rushia Addie-Mae Wade, los abuelos maternos de Hayes, lo criaron tras la temprana muerte de su madre, Eula (Isaac Hayes, Sr., abandonó a la familia cuando Hayes era un bebé). A los siete años, Hayes ya se había mudado a Memphis con sus abuelos. Tras la muerte de su abuelo unos años más tarde, luchó contra la pobreza realizando trabajos ocasionales, como cortar el césped, hacer entregas, lustrar zapatos en Beale Street y trabajar como lavaplatos y cocinero de comida rápida. A lo largo de sus años escolares, se dedicó a la música. Cantaba en la iglesia y tocaba el saxofón en la Preparatoria Manassas, de la que se graduó en 1962.

Hayes rechazó varias ofertas de becas universitarias para ganarse la vida con la música. Una de sus primeras presentaciones fue en el Plantation Inn, al otro lado del río Misisipi, en West Memphis, Arkansas, donde tocaban muchos músicos vinculados a Memphis. Hayes fue contratado como pianista por el saxofonista Floyd Newman, quien casualmente trabajaba en el estudio de Stax Records en Memphis, donde Hayes había hecho una audición anteriormente para conseguir trabajo. Cuando Newman grabó un disco en 1963 en el estudio, incluyó a Hayes como parte de su grupo musical. El estudio buscaba un teclista de sesión para reemplazar temporalmente a Booker T. Jones, quien estaba fuera estudiando en la universidad, y contrataron a Hayes.

A mediados de la década de 1960, Hayes ya se había convertido en un habitual de Stax, incluso cuando Jones regresó de sus estudios. Tocó el piano en muchas de las grabaciones de Otis Redding, entre ellas «A Change Is Gonna Come», «Try a Little Tenderness» y «Love Man». También tocó el órgano en varias canciones. Durante ese mismo período, Hayes comenzó a coescribir canciones con David Porter, produciendo material para Sam y Dave, Carla Thomas y Johnnie Taylor.

Tras la muerte de Redding en 1967, Hayes asumió un papel mucho más importante en Stax. Su primer álbum solista, Presenting Isaac Hayes (1968), en el que Hayes se encargaba de la voz y el piano, Donald «Duck» Dunn del bajo y Al Jackson, Jr., de la batería, fue un trabajo improvisado que no tuvo éxito según los estándares comerciales. Hayes insistió en tener control artístico total sobre su segundo álbum, Hot Buttered Soul, lanzado en 1969.

El álbum contenía solo cuatro temas, con duraciones que iban desde los cinco minutos hasta poco menos de diecinueve minutos. Tras dos álbumes más en 1970, Hayes lanzó Shaft (1971), que sirvió como banda sonora de la película del mismo nombre. La música ganó varios premios (un Óscar, un Globo de Oro y un Grammy) y consolidó a Hayes como una figura musical internacional de primer orden. Más tarde, ese mismo año, lanzó Black Moses, ganador de un premio Grammy, un álbum doble que contenía versiones de canciones de los Jackson Five, los Carpenters, Dionne Warwick y otros, pero con el estilo personal y distintivo de Hayes. Grabó diecinueve álbumes más durante los siguientes treinta y dos años.

En 1971, Hayes tuvo un cameo en la película Shaft. Esa aparición le valió varios papeles como actor en películas y programas de televisión. De 1997 a 2006, prestó su voz al personaje de Chef en la serie animada de televisión South Park. Condujo programas de radio en Washington y Memphis, abrió un restaurante, fue copropietario de un equipo profesional de baloncesto y construyó una escuela en Ghana. Se casó cuatro veces y tuvo once hijos. Hayes falleció de un derrame cerebral apenas diez días antes de cumplir sesenta y seis años.

Hayes fue una figura clave —junto con Redding, Thomas y otros— en el desarrollo del «sonido de Memphis» impulsado por Stax Records. Durante unas cuatro décadas, Hayes exploró nuevas dimensiones de la música soul y desarrolló una carrera como actor. También fundó una fundación, con sede en Nueva York, para promover la alfabetización, la educación musical y otros programas humanitarios en todo el mundo. Fue incluido en el Salón de la Fama del Rock and Roll en 2002. Isaac Hayes falleció el 10 de agosto de 2008, a los sesenta y cinco años.