James nació como Jamesetta Hawkins el 25 de enero de 1938 en Los Ángeles, California, hija de Dorothy Hawkins, una madre de 14 años que alentó la carrera musical de su hija. Más tarde, James diría: «Mi mamá siempre me decía que, aunque una canción se haya cantado mil veces, siempre puedes aportarle algo propio. Me gustaría pensar que lo hice». James nunca conoció a su padre.

A los 5 años, James ya era conocida como un prodigio del gospel, y se hizo famosa cantando en el coro de su iglesia y en la radio. A los 12 años, se mudó al norte, a San Francisco, donde formó un trío y pronto comenzó a trabajar para el director de orquesta Johnny Otis. Cuatro años más tarde, en 1954, se mudó a Los Ángeles para grabar «The Wallflower» (un título más moderado para la entonces atrevida «Roll with Me Henry») con la banda de Otis. Fue ese año cuando la joven cantante se convirtió en Etta James (una versión abreviada de su nombre de pila) y a su grupo vocal se le llamó «the Peaches» (también el apodo de Etta). Poco después, James lanzó su carrera como solista con éxitos como «Good Rockin’ Daddy» en 1955.

Tras firmar con Chess Records de Chicago en 1960, la carrera de James comenzó a despegar. Entre los éxitos que encabezaron las listas se encontraban duetos con su entonces novio Harvey Fuqua, la desgarradora balada «All I Could Do Was Cry», «At Last» y «Trust in Me». Pero el talento de James no se limitaba a las baladas poderosas. Sabía cómo hacer vibrar al público, y lo hizo con temas cargados de gospel como «Something’s Got a Hold On Me» en 1962, «In The Basement» en 1966 y «I’d Rather Go Blind» en 1968.

James siguió trabajando con Chess a lo largo de la década de los 60 y principios de los 70. Lamentablemente, la adicción a la heroína afectó tanto su vida personal como profesional, pero a pesar de sus continuos problemas con las drogas, persistió en grabar nuevos álbumes. En 1967, James grabó con la banda de Muscle Shoals en los estudios Fame, y la colaboración dio como resultado el triunfal álbum Tell Mama.

El trabajo de James recibió comentarios positivos tanto de la crítica como de los fans, y su álbum de 1973, Etta James, obtuvo una nominación al Grammy, en parte por su creativa combinación de sonidos de rock y funk. Tras finalizar su contrato con Chess en 1977, James firmó con Warner Brothers Records. Su aparición en la ceremonia de apertura de los Juegos Olímpicos de Los Ángeles en 1984 le valió un renovado reconocimiento público. Los álbumes posteriores, entre ellos Deep In The Night y Seven Year Itch, recibieron grandes elogios de la crítica.

James fue incluida en el Salón de la Fama del Rock and Roll en 1993, antes de firmar un nuevo contrato discográfico con Private Records.

Con sus sugerentes actuaciones en el escenario y su actitud descarada, James siguió presentándose y grabando hasta bien entrados los años noventa. Siempre llena de alma, su extraordinaria voz se destacó con gran efecto en sus recientes lanzamientos independientes, entre ellos Blue Gardenia, que alcanzó la cima de la lista de jazz de Billboard. En 2003, James se sometió a una cirugía de bypass gástrico y perdió más de 200 libras. La drástica pérdida de peso tuvo un impacto en su voz, como le contó a la revista Ebony ese año. «Puedo cantar más grave, más agudo y más fuerte», explicó James.

Ese mismo año, James lanzó Let’s Roll, que ganó el Premio Grammy al mejor álbum de blues contemporáneo. Sus hijos, Donto y Sametto James, se encargaron de la producción del disco, junto con Josh Sklair. Este equipo volvió a reunirse para su siguiente trabajo, Blues to the Bone (2004), que le valió a James su tercer Premio Grammy —esta vez al mejor álbum de blues tradicional—.

En 2006, James lanzó el álbum All the Way, que incluía versiones de canciones de Prince, Marvin Gaye y James Brown. Al año siguiente, participó en un álbum tributo a la gran cantante de jazz Ella Fitzgerald, titulado We Love Ella.

Al entrar en sus 70 años, James comenzó a sufrir problemas de salud. En 2010 fue hospitalizada por una infección en la sangre, además de otras dolencias. Más tarde se reveló que la legendaria cantante padecía demencia y recibía tratamiento contra la leucemia. Sus problemas médicos salieron a la luz en documentos judiciales presentados por su esposo, Artis Mills. Mills buscaba obtener el control de un millón de dólares del dinero de James, pero se enfrentó a la oposición de los dos hijos de James, Donto y Sametto. Posteriormente, ambas partes llegaron a un acuerdo.

James lanzó su último álbum de estudio, The Dreamer, en noviembre de 2011, el cual recibió críticas favorables. Unas semanas más tarde, la doctora de James anunció que la cantante padecía una enfermedad terminal. «Se encuentra en la etapa final de la leucemia. También le han diagnosticado demencia y hepatitis C», declaró la Dra. Elaine James (sin parentesco con la cantante) a un periódico local. Los hijos de James también reconocieron que la salud de Etta se estaba deteriorando y que recibía cuidados en su casa de Riverside, California.

James falleció en su casa de Riverside, California, el 20 de enero de 2012. Hoy en día, sigue siendo considerada una de las cantantes más dinámicas de la música.