Eric Patrick Clapton nació el 30 de marzo de 1945 en Ripley, Surrey, Inglaterra, en casa de sus abuelos maternos, Rose y Jack Clapp. Su madre, Patricia Molly Clapton, tenía solo 16 años cuando lo tuvo, y su padre, Edward Walter Fryer, era un soldado canadiense que regresó a su país antes del nacimiento de Eric. Debido a las circunstancias sociales de la época, sus abuelos asumieron su crianza y él creció creyendo que su madre era su hermana. Aunque nunca fueron sus padres legales, lo criaron como tal hasta 1963. El apellido Clapton proviene del primer marido de su abuela, Reginald Cecil Clapton.
La madre de Eric, Pat, se casó más tarde con Frank MacDonald, un militar, y se mudó a Canadá y Alemania, donde tuvieron tres hijos: Brian, Cheryl y Heather. Brian, medio hermano de Eric, falleció en un accidente de tráfico en 1974.

Eric creció en un entorno musical: su abuela tocaba el piano y su familia disfrutaba del jazz y las grandes bandas. Desde joven mostró habilidades artísticas y un buen rendimiento escolar, pero su vida cambió a los nueve años cuando descubrió la verdad sobre sus padres durante una visita de su madre con su hermano menor. Este hecho lo afectó profundamente, lo volvió introvertido y distante, y afectó su rendimiento académico, llegando a reprobar los exámenes clave para el acceso a escuelas superiores.
En 1958, con la explosión del rock and roll, Eric pidió una guitarra para su cumpleaños. Aunque su primera guitarra, una Hoyer alemana, resultó difícil de tocar, despertó su pasión por la música. En 1961 ingresó al Kingston College of Art, pero fue expulsado por falta de dedicación, ya que su tiempo lo consumía tocar la guitarra y escuchar blues.
Influenciado por artistas como B.B. King, Muddy Waters y Freddie King, Eric compró una guitarra eléctrica Kay y comenzó a tocar en pubs y calles de Londres. En 1963 se unió a su primera banda, The Roosters, y luego a Casey Jones and The Engineers. Antes de dedicarse por completo a la música, trabajó como albañil junto a su abuelo.

Ese mismo año fue reclutado por The Yardbirds, una banda de rhythm and blues. Durante su estancia, grabó sus primeros discos y adquirió el apodo de "Slowhand". Sin embargo, abandonó la banda cuando comenzaron a orientarse hacia un sonido más comercial, ya que él quería mantenerse fiel al blues.

En 1965, se unió a John Mayall’s Bluesbreakers, donde consolidó su reputación como uno de los mejores guitarristas de blues. Fue durante este periodo que surgió su segundo apodo: "God", tras un grafiti en una estación de Londres. Grabó el icónico álbum Blues Breakers With Eric Clapton y participó en sesiones con músicos como Jack Bruce y John Paul Jones.
En 1966, dejó los Bluesbreakers para formar Cream junto a Jack Bruce y Ginger Baker. La banda, pionera del rock psicodélico y el power trio, alcanzó fama mundial con álbumes como Disraeli Gears y Wheels of Fire. Aunque solo duraron dos años, su influencia fue enorme. Cream se separó en 1968 tras tensiones internas, con dos conciertos finales en el Royal Albert Hall.
Tras la disolución, Clapton formó Blind Faith con Steve Winwood y Ginger Baker, considerado el primer "supergrupo" de rock. A pesar del éxito inicial, la banda se separó tras una gira complicada. Luego, Eric decidió alejarse del protagonismo y se unió como acompañante a Delaney & Bonnie, donde comenzó a cantar y componer más activamente. En 1970 lanzó su primer álbum en solitario.
Ese mismo año formó Derek and the Dominos, con músicos de Delaney & Bonnie. Grabaron el legendario álbum Layla and Other Assorted Love Songs, inspirado en su amor no correspondido por Patti Boyd, esposa de George Harrison. La banda se separó tras una gira y un intento fallido de segundo álbum.
La ruptura, junto con el fracaso comercial inicial de Layla y su desamor, lo sumieron en una profunda depresión y una adicción a la heroína que duró tres años. Durante este tiempo, apenas salía de su casa, aunque grabó numerosas canciones. En 1973, con la ayuda de amigos como Pete Townshend, retomó su carrera con dos conciertos en el Rainbow Theatre, marcando un nuevo comienzo.

En 1974 lanzó 461 Ocean Boulevard, un álbum que mostraba a un Clapton renovado, como vocalista y compositor, alejado de las drogas. A partir de entonces, reinventó su sonido constantemente, alternando entre rock, blues, soul y pop. A lo largo de los años 70 y 80, mantuvo una intensa actividad discográfica y de giras.
En 1985, su participación en el concierto benéfico Live Aid lo reintrodujo a una nueva generación. Sus actuaciones anuales en el Royal Albert Hall y álbumes como August y Journeyman consolidaron su estatus. En 1992 alcanzó uno de sus momentos más altos con el lanzamiento de Unplugged, que incluía el emotivo tema "Tears In Heaven", escrito tras la muerte de su hijo Conor, y que ganó varios premios Grammy.
En 1994 regresó al blues con From The Cradle, un álbum de versiones de clásicos del género. En 1998 lanzó Pilgrim, con influencias soul, y en 2000 colaboró con B.B. King en Riding With The King, un éxito comercial y crítico. En 2001 lanzó Reptile, seguido de proyectos como Me and Mr. Johnson (2004), un homenaje a Robert Johnson, y Back Home (2005).
En 2005, Cream se reunió para una serie de conciertos en Londres y Nueva York, celebrados con gran éxito y registrados en DVD. En 2007 lanzó The Road to Escondido, una colaboración con J.J. Cale que ganó un Grammy. A lo largo de la década, continuó girando y grabando, con álbumes como Clapton (2010), Old Sock (2013) e I Still Do (2016).
En 2013 celebró 50 años de carrera con una gira mundial. Sin embargo, en 2014 anunció planes de retirarse, debido a problemas físicos, incluyendo neuropatía periférica, que le causaba dolor en las extremidades. A pesar de ello, siguió actuando esporádicamente.
En 2015 celebró su cumpleaños 70 con conciertos en el Royal Albert Hall, grabados como Slowhand at 70. En 2018 lanzó Happy Xmas, un álbum navideño con toques de blues. Siguió realizando presentaciones selectas en Japón, Europa y EE.UU., y en 2023 participó en conciertos homenaje a Jeff Beck.
En 2024 colaboró en una nueva versión de "Going Home" de Mark Knopfler para una causa benéfica, y anunció que trabajaba en un nuevo álbum, Meanwhile, con lanzamiento previsto para otoño.

A lo largo de su carrera, Clapton ha sido reconocido como uno de los guitarristas más influyentes de la historia del rock, destacando por su estilo emotivo, su evolución musical constante y su capacidad para reinventarse. Además, ha sido un defensor de la rehabilitación, fundando el centro Crossroads en Antigua para ayudar a personas con adicciones. Su legado combina grandeza artística con una vida marcada por el dolor, la redención y la perseverancia.