La formación original, compuesta por Brandon Flowers en la voz y los teclados, el guitarrista David Keuning, el bajista Mark Stoermer y el baterista Ronnie Vannucci, se formó a finales de 2001. Tras dejar su anterior grupo de synth pop, Blush Response, en lugar de mudarse a Los Ángeles con sus compañeros de banda, Flowers se quedó en Las Vegas y pronto entró en contacto con Keuning, un guitarrista local y fanático de Oasis. En cuestión de semanas, la pareja había compuesto el que sería un éxito radiofónico, «Mr. Brightside». Stoermer, quien anteriormente trabajaba como mensajero médico, y Vannucci, estudiante de percusión clásica en la UNLV, completaron el grupo, y The Killers comenzaron a presentarse en clubes de su ciudad natal.

Un representante de Warner Bros. en el Reino Unido se enteró de los primeros rumores sobre la banda y, aunque decidió no ficharlos, envió su demo al sello independiente londinense Lizard King. Ese sello no tardó en incorporar a The Killers a su plantilla, lo que motivó una mudanza temporal al Reino Unido y el lanzamiento de un sencillo de edición limitada de «Mr. Brightside». Para el otoño de 2003, la fama del grupo ya había cruzado de regreso a Estados Unidos, lo que les valió un lugar destacado en el maratón musical anual CMJ de Nueva York. Poco después firmaron un contrato mundial con Island, lo que situó a The Killers junto a otros grupos indie y del renacimiento del post-punk como Interpol, The Rapture y The Strokes.

Al compartir cartel en el Reino Unido con British Sea Power y stellastarr en 2004, The Killers pudieron presentar en primicia material de su álbum debut, Hot Fuss, que salió a la venta en junio de ese año. «Somebody Told Me», «Mr. Brightside», «Smile Like You Mean It» y «All These Things That I’ve Done» se convirtieron en éxitos internacionales, mientras que Hot Fuss alcanzó el puesto número siete en la lista Billboard 200. Aprovechando el impulso, Flowers se convirtió en una figura mediática destacada y criticó con frecuencia a grupos como The Bravery por imitar el camino de su banda hacia el éxito comercial. Su confianza resultó justificada: para 2006, Hot Fuss había recibido cinco nominaciones al Grammy y superado los cinco millones de copias vendidas.

En lugar de tomarse un respiro tras una intensa gira, The Killers comenzaron de inmediato a grabar su siguiente álbum. Convirtieron un espacio recién construido en el Palms Hotel and Casino de Las Vegas en su estudio y contrataron a los productores Flood y Alan Moulder, quienes ya habían trabajado con U2 y The Smashing Pumpkins. Alejándose del glamour de su ciudad natal que había inspirado Hot Fuss, la banda exploró temas como la nostalgia y la erosión de los ideales tradicionales estadounidenses, citando a Bruce Springsteen como su principal fuente de inspiración. El sencillo de lanzamiento, «When You Were Young», generó gran expectación ante la llegada de Sam’s Town, que salió a la venta a principios de octubre de 2006. Aunque el álbum no repitió el éxito comercial del debut, vendió 700 000 copias en todo el mundo en su primera semana, generó tres sencillos en Estados Unidos y obtuvo dos nominaciones más al Grammy. Al año siguiente apareció Sawdust, una recopilación de caras B, temas raros y remixes a modo de lanzamiento intermedio.

The Killers regresaron en 2008 con Day & Age, que abandonó las influencias de la música americana de Sam’s Town en favor de pastiches orientados al pop y un dance-rock elegante con toques de Bowie. El productor Stuart Price, quien anteriormente había trabajado con Madonna y Gwen Stefani, reforzó el regreso a la pista de baile, y el sencillo «Human», que llegó al Top 40, mantuvo su impulso comercial. Una extensa gira se prolongó hasta 2009, lo que también dio lugar al álbum en vivo Live from the Royal Albert Hall. Los proyectos solistas ocuparon gran parte del período posterior, entre ellos Flamingo de Brandon Flowers, Big Talk de Ronnie Vannucci y Another Life de Mark Stoermer.

Al reunirse nuevamente a principios de 2011, la banda grabó su cuarto álbum de estudio con los productores Daniel Lanois, Steve Lillywhite, Damian Taylor, Stuart Price y Brendan O’Brien. Battle Born salió a la venta en septiembre de 2012, alcanzando el tercer lugar en el Billboard 200, mientras que el sencillo principal, «Runaways», entró en el Hot 100. A principios de 2013, The Killers revelaron sus planes para su primer álbum de grandes éxitos; Direct Hits salió a la venta en noviembre e incluyó dos temas nuevos: «Shot at Night», producido por M83, y «Just Another Girl», producido por Stuart Price.

En 2015, The Killers comenzaron a componer material para un quinto álbum y contrataron a Jacknife Lee como productor principal. El resultado, Wonderful Wonderful, publicado en 2017, contó con colaboraciones de Mark Knopfler y Brian Eno, además del éxito radiofónico «The Man». El álbum debutó en el número uno en el Reino Unido, Australia y Estados Unidos. Antes de la gira, la banda anunció que Mark Stoermer y David Keuning no participarían en las fechas de la gira sin llegar a abandonar oficialmente el grupo. Flowers y Vannucci continuaron con los músicos de gira Jake Blanton, Ted Sablay, Robbie Connolly y Taylor Milne.

Para finales de la década, la formación original se había reducido de hecho a un trío flexible, con Keuning ausente del siguiente álbum y Stoermer tocando el bajo solo en algunas canciones. Ese lanzamiento de 2020, Imploding the Mirage, abrió un nuevo capítulo. A Flowers y Vannucci se les unieron el multiinstrumentista Jonathan Rado, de Foxygen, y los invitados Adam Granduciel, de War on Drugs; k.d. lang; Natalie Mering, de Weyes Blood; Stuart Price; Blake Mills; Lucius y Lindsey Buckingham. El álbum, aclamado por la crítica, encabezó las listas de éxitos en Australia y el Reino Unido, y llegó al Top 10 de Estados Unidos gracias al éxito de los sencillos alternativos «Caution» y «My Own Soul’s Warning». A principios de 2021 se lanzó una edición de lujo, que incluía el tema inédito «C’est La Vie» y versiones reelaboradas de «Caution» y «Blowback». Los planes para otro álbum en el que participarían Keuning y Stoermer ya estaban en marcha cuando la banda colaboró con Bruce Springsteen en una versión reimaginada de una canción de Day & Age retitulada «Dustland», lanzada como sencillo único poco antes de que se anunciara el séptimo álbum.

Pressure Machine, presentado menos de un año después de Imploding the Mirage, representó un cambio marcado. Este álbum conceptual, de tono sobrio, se centró en Nephi, Utah, la ciudad natal de Flowers, dejando de lado la escala épica y el brillo de Las Vegas característicos del grupo para explorar las dificultades de la vida en un pueblo pequeño. El disco, de carácter contemplativo, alcanzó el puesto número nueve en el Billboard 200 e incluyó colaboraciones de Phoebe Bridgers en «Runaway Horses» y de Dawes en «The Getting By». Un año después, la himnótica «Boy» marcó el regreso al sonido característico de la banda, con influencias de los 80, al que siguió «Your Side of Town», un tema impulsado por los sintetizadores. Ambas canciones aparecieron en Rebel Diamonds, la recopilación de grandes éxitos de 2023 que conmemoraba sus veinte años juntos.

En 2025, The Killers lanzaron Encore at the Garden, un EP de tres canciones interpretadas junto a Bruce Springsteen durante el bis de un concierto en el Madison Square Garden, en el marco de la gira Imploding the Mirage Tour.