Powell nació en el número 1 de la calle Cotton, en Leigh, Lancashire, Inglaterra. Tomó clases de piano desde los siete años. Al terminar la escuela secundaria Leigh Central County a los 15 años, trabajó por un breve período en una fábrica de tejidos de algodón y pasaba las noches tocando el piano en una banda llamada los Dominoes. Después de participar en un concurso de canto en el campamento de vacaciones Butlins en Pwllheli, al norte de Gales, el líder de la banda, Rory Blackwell, una de las primeras estrellas del rock and roll británico, le ofreció un trabajo allí.

A los dieciséis años, Powell se mudó a Londres y, por recomendación de Lionel Bart, firmó un contrato de representación con Larry Parnes, quien había dado nuevos nombres artísticos a artistas como Marty Wilde y Billy Fury. Fame recordó más tarde que Parnes le había dado un ultimátum respecto al cambio forzado de nombre: «Fue muy en contra de mi voluntad, pero él dijo: “Si no usas mi nombre, no te incluiré en el espectáculo”».

Durante el año siguiente, Fame realizó una gira por el Reino Unido tocando junto a Wilde, Joe Brown, Dickie Pride, Gene Vincent, Eddie Cochran y otros. Fame tocaba el piano para Billy Fury en su banda de acompañamiento, los Blue Flames. Cuando la banda de acompañamiento fue despedida a finales de 1961, pasó a llamarse «Georgie Fame and the Blue Flames» y llegó a gozar de un gran éxito con un repertorio compuesto en gran parte por temas de rhythm and blues.

Fame recibió influencias del jazz, el blues y de los músicos Mose Allison y Willie Mabon. Fue uno de los primeros músicos blancos en recibir influencias del ska después de escucharlo en cafés de Jamaica y en Ladbroke Grove, en Inglaterra. A principios de la década de 1960, Fame y su banda se presentaban regularmente en The Flamingo Club, un club londinense de «cool jazz», que Fame recordaba como «lleno de soldados estadounidenses que venían de sus bases para pasar el fin de semana» y que le tocaron la canción «Green Onions» de Booker T. & the M.G.’s. «Hasta ese momento había estado tocando el piano, pero al día siguiente me compré un órgano Hammond». Bill Wyman, de los Rolling Stones, describió a Fame en esa etapa de su carrera como «un pianista y cantante increíblemente bueno» y «el ídolo del numeroso grupo de personas de raza negra» que frecuentaba el Flamingo.

En 1963, la banda grabó su álbum debut, Rhythm and Blues, en el Flamingo. Producido por Ian Samwell y con Glyn Johns como ingeniero de sonido, el álbum fue lanzado en lugar de un sencillo que tenía previsto EMI Columbia. No logró entrar en las listas, pero su siguiente álbum, Fame at Last, de octubre de 1964, alcanzó el puesto n.º 15 en la lista de álbumes del Reino Unido.

Ronan O'Rahilly no logró que la BBC transmitiera el primer disco de Fame. Después de que Radio Luxemburgo lo rechazara, O'Rahilly anunció que crearía su propia estación de radio para promocionar el disco. La estación se convirtió en la estación pirata en alta mar Radio Caroline.

Fame disfrutó de un éxito continuo en las listas, con tres éxitos número uno en la lista de sencillos del Reino Unido. Su versión de «Yeh, Yeh», lanzada el 14 de enero de 1965, permaneció dos semanas en el puesto número uno de la lista de sencillos del Reino Unido y una semana en el número uno en Canadá. «In the Meantime» entró en las listas del Reino Unido, Canadá y Estados Unidos. Fame hizo su debut en la televisión estadounidense ese mismo año en el programa Hullabaloo. Su sencillo «Get Away», lanzado el 21 de julio de 1966, permaneció una semana en el puesto número uno de la lista del Reino Unido y 11 semanas en la lista, además de una semana en el puesto número uno en Canadá. La canción fue escrita como un jingle para un comercial de gasolina. Su versión de la canción de Bobby Hebb «Sunny» alcanzó el puesto n.º 13 en las listas del Reino Unido en septiembre de 1966. Su mayor éxito en las listas se produjo en 1967, cuando «The Ballad of Bonnie and Clyde» se convirtió en un éxito número uno en el Reino Unido y Canadá, y número siete en Estados Unidos. «Yeh, Yeh» y «The Ballad of Bonnie and Clyde» vendieron más de un millón de copias y recibieron discos de oro.

Dos de las grabaciones de la banda, «Pink Champagne» y «Yeh, Yeh», aparecieron en la serie de Netflix de 2020 The Queen’s Gambit.

Fame siguió en activo hasta la década de 1970, logrando un éxito con «Rosetta» junto a su amigo Alan Price en 1971, con quien colaboró ampliamente. En 1974, reunió a los Blue Flames y comenzó a cantar con orquestas y big bands europeas. Escribió jingles para comerciales de radio y televisión y compuso para las películas Entertaining Mr. Sloane (1970) y The Alf Garnett Saga (1972). También tuvo un papel como estrella del pop en la poco conocida película de 1968 The Mini-Affair, con música a cargo de los Bee Gees.

El artista lanzó dos sencillos producidos por Stock Aitken Waterman en 1986: una versión de «New York Afternoon» de Richie Cole (acreditada como Mondo Kané con Dee Lewis, Coral Gordon y Georgie Fame) y una versión de la canción «Samba» de Gilberto Gil, bajo su propio nombre, para la cual escribió la letra en inglés.

Se convirtió en miembro de la banda de Van Morrison, además de su productor musical. Tocó los teclados y cantó coros en «In the Days Before Rock 'n' Roll», del álbum Enlightenment, al tiempo que grababa y realizaba giras como solista. Tocó el órgano en los álbumes de Van Morrison entre 1989 y 1997, y fue la estrella de la fiesta del 60.º cumpleaños de Terry Dillon el 10 de mayo de 2008. Morrison se refiere a Fame en la frase «I don't run into Mr. Clive» de su canción «Don't Go to Nightclubs Anymore», del álbum Keep It Simple de 2008. Fame apareció como invitado en el concierto televisivo de Morrison presentado por BBC Four los días 25 y 27 de abril de 2008.

Fame fue miembro fundador de la banda de Bill Wyman, Rhythm Kings. También trabajó con Count Basie, Eric Clapton, Muddy Waters, Joan Armatrading y The Verve.

Fame ha realizado residencias en el Ronnie Scott’s Jazz Club. Tocó el órgano en el álbum de Starclub. Fue el artista principal de la noche del domingo en el escenario Jazz World del Festival de Glastonbury de 2009, después de presentarse en el festival Midsummer Music at Spencers, en Essex.

El 18 de abril de 2010, Fame y sus hijos Tristan Powell (guitarra) y James Powell (batería) se presentaron en el Live Room del Estadio de Twickenham para celebrar el décimo aniversario de The Eel Pie Club. Parte de los ingresos del concierto se destinó al Otakar Kraus Music Trust, que ofrece terapia musical y vocal a niños y jóvenes con dificultades físicas y mentales. El trío se presentó más tarde ese mismo año en el Festival de Towersey.

En julio de 2014, Fame tocó en el salón comunitario de Goring-on-Thames y luego en el Festival de Cornbury, en Oxfordshire.