Phair nació el 17 de abril de 1967 en New Haven, Connecticut. Se crió en Winnetka, un suburbio de Chicago, y más tarde asistió al Oberlin College en Ohio, donde estudió arte. En Oberlin, se fascinó con el rock independiente underground y, con el tiempo, se hizo amiga del guitarrista Chris Brokaw, quien más tarde se uniría a la banda de rock alternativo Come. Tras graduarse de la universidad, tanto Phair como Brokaw se mudaron a San Francisco, donde ella intentó dedicarse al arte.

Con el tiempo, Brokaw se mudó al este y Phair regresó a Chicago, donde comenzó a componer canciones en serio. También comenzó a lanzar cintas caseras con estas canciones bajo el nombre de Girly-Sound. Mientras se ganaba la vida vendiendo sus dibujos al carboncillo en las calles de Wicker Park, se integró en diversos sectores de la escena musical alternativa de Chicago; en particular, entabló amistad con Urge Overkill, un baterista llamado Brad Wood y John Henderson, director del sello independiente Feel Good All Over, con sede en Chicago. Henderson y Phair intentaron regrabar algunas de las cintas de Girly-Sound con Wood, pero la pareja tuvo un desencuentro durante las sesiones, lo que dejó a Wood como el único colaborador de Phair. Brokaw, quien para entonces se había unido a Come, seguía recibiendo cintas de Girly-Sound y, finalmente, le entregó una copia a Gerard Cosley, director del sello discográfico de Come, Matador. Para el verano de 1992, Matador había firmado un contrato con Phair y ella comenzó a grabar su álbum debut en serio.

Con un título adaptado de una canción de Urge Overkill, Exile in Guyville salió a la venta en el verano de 1993 y recibió críticas muy favorables. Muchos artículos se centraron en la afirmación de Phair de que el álbum doble estaba estructurado como una respuesta al clásico de los Rolling Stones, Exile on Main St. A lo largo del año, el disco fue ganando poco a poco un público fiel en Estados Unidos, tanto entre los críticos como entre los fanáticos del rock alternativo. A finales de año, encabezó muchas listas de «Lo mejor del año» elaboradas por los críticos, entre ellas las de The Village Voice y Spin.

Con toda la atención puesta en Phair, muchas figuras del rock independiente —en particular miembros de la escena del noise rock de Chicago como Steve Albini— comenzaron a sentir resentimiento hacia ella y lanzaron un ataque contra la cantante y la intensa cobertura mediática que recibió Exile in Guyville. Sin embargo, las críticas no pudieron detener el avance de Phair, y a principios de 1994 emprendió su primera gira, que se vio afectada por su miedo escénico. Por esa misma época, MTV comenzó a transmitir «Never Said» y, como resultado de todo el revuelo mediático, el álbum apareció brevemente en las listas de éxitos en febrero. Para la primavera de 1994 ya había vendido más de 200 000 copias —una cifra notable para un lanzamiento independiente—. Con el tiempo, superó las 500 000 copias vendidas.

Para entonces, Phair ya había comenzado a trabajar en su siguiente disco. Matador había firmado un acuerdo de distribución con Atlantic Records en 1994, y su segundo álbum iba a ser uno de los primeros en recibir una fuerte promoción gracias a esa alianza. De hecho, Whip-Smart salió al mercado en medio de un torbellino de atención mediática —incluida la imagen de Phair, vestida solo con un camisón, en la portada de Rolling Stone— y debutó en el puesto 27 tras su lanzamiento en el otoño de 1994. «Supernova», el primer sencillo del álbum, recibió mucha difusión en MTV y en las emisoras de rock alternativo, convirtiéndose en un éxito del rock moderno que llegó al Top Ten. Sin embargo, Whip-Smart recibió críticas mediocres y nunca se convirtió en el éxito que se esperaba, aunque sí alcanzó el disco de oro. Phair no realizó una gira para promocionar el álbum y tardó en lanzar un segundo sencillo. Para cuando la canción que daba título al álbum salió como sencillo en la primavera de 1995, el álbum ya había desaparecido de las listas.

Phair se retiró discretamente del centro de atención en 1995 y se casó con Jim Staskausas, un editor de cine de Chicago que había trabajado anteriormente en los videos de Phair. Más tarde ese verano, lanzó el EP Juvenilia, que era esencialmente el sencillo «Jealousy» ampliado con el primer lanzamiento oficial de material de Girly-Sound. Durante el verano de 1996, lanzó «Rocket Boy», un sencillo extraído de la banda sonora de Stealing Beauty que recibió poca atención. Durante gran parte de 1996, Phair trabajó en su tercer álbum con el productor Scott Litt, pero seguía insatisfecha con el sonido y, para cuando llegó el otoño, ya había descartado oficialmente las sesiones. Hacia finales de 1996, Staskausas y Phair anunciaron que ella tenía varios meses de embarazo. El 21 de diciembre de 1996, Phair dio a luz a su primer hijo, James Nicholas Staskausas. Su tercer LP, tan esperado y largamente pospuesto, whitechocolatespaceegg, finalmente salió a la venta a mediados de 1998.

Cinco años después, Phair regresó con un polémico álbum homónimo. Liz Phair, que salió a la venta en junio de 2003, la encontró colaborando con el cantautor Michael Penn y The Matrix, grupo que había saltado a la fama en el mundo del pop al lanzar a artistas como Avril Lavigne. Jimmy Chamberlin, Wendy Melvoin y Pete Yorn también contribuyeron al nuevo y pulido sonido de Phair. Sin embargo, cuando salió Liz Phair, fue criticado duramente por los críticos de rock puristas y los fanáticos acérrimos de Liz, quienes sintieron que ella los había traicionado con la sensibilidad de estrella del pop del disco. Phair defendió su trabajo con su descaro característico —en ocasiones, parecía que incluso invitaba a las burlas de los fanáticos— y el álbum fue un éxito moderado, con el sencillo principal «Why Can’t I» alcanzando el puesto número 27 en las listas de Billboard. Otro álbum, Somebody’s Miracle, salió a la venta en el otoño de 2005, pero su sonido relativamente suave se tradujo en las ventas más bajas de la carrera de Phair.

Tras reeditar Exile in Guyville en 2008, Phair comenzó a trabajar en una serie de canciones poco convencionales y muy originales, muchas de las cuales abordaban su reciente salida de Capitol Records. Cansada de trabajar con discográficas, decidió lanzar el material por su cuenta. Funstyle se lanzó, como era de esperarse, en su propio sitio web en julio de 2010, con «Bollywood» —una canción con influencias de bhangra— como primer sencillo del álbum; en otoño salió a la venta una versión física de Funstyle, acompañada de un EP con demos de Girly-Sound, lanzamiento que Phair promocionó con una breve gira.

En 2016, Phair se embarcó en su siguiente proyecto, un álbum doble creado como respuesta al Álbum Blanco de los Beatles, y contrató a Ryan Adams como productor en 2017. Adams se distanció del álbum durante su grabación y Phair decidió descartar el proyecto. A continuación, centró su atención en la reedición de lujo de Exile in Guyville que Matador lanzó en 2018, la cual incluía el primer lanzamiento oficial de las cintas de Girly-Sound. Titulada Girly-Sound to Guyville, la reedición salió a la venta en 2018 y Phair la promocionó con una gira que se prolongó hasta 2019. A finales de ese año, publicó sus memorias, Horror Stories.

Phair se reunió con Brad Wood, su coproductor en Exile in Guyville y Whip-Smart, para Soberish (2021), su primer álbum con material original en 11 años.