El dúo se formó al día siguiente de que Brian Viglione viera a Amanda Palmer actuar en solitario en una fiesta de Halloween en el año 2000. Sus presentaciones en vivo pronto les valieron un público fiel de culto. Durante estas presentaciones, los dos integrantes de la banda suelen llevar un maquillaje llamativo y ropa extravagante que realzan su estética de cabaret y teatro. Animan a los fans a participar en sus espectáculos, y las actuaciones de los propios fans —como caminar sobre zancos, hacer de estatuas vivientes, escupir fuego y otras formas de arte escénico— se convierten en parte integral del espectáculo. La Dirty Business Brigade coordina las actuaciones de los fans.

El primer nombre de la banda fue Out of Arms. En algún momento, el nombre pasó a ser The Dresden Dolls. Según Palmer, el nombre se «inspiró en una combinación de cosas», entre ellas el bombardeo incendiario de Dresde, Alemania, y las muñecas de porcelana que eran un sello distintivo de la industria de Dresde antes de la guerra; una de las primeras canciones del mismo nombre de The Fall; y una referencia a la novela de V. C. Andrews Flores en el ático, donde a las protagonistas, clásicamente rubias y de ojos azules, se las llama «las muñecas de Dresde». El nombre también evoca la Alemania de Weimar y su cultura del cabaret. Además, a ella «le gustaba el paralelismo entre Dresden (destrucción) y Dolls (inocencia, delicadeza), porque encaja perfectamente con la dinámica de la música, que a veces pasa de un susurro infantil a un grito desgarrador en cuestión de segundos».

El dúo participó en una presentación transmitida por Internet durante la ceremonia de los Premios Ig Nobel de 2002 en Cambridge, Massachusetts. Tras una demo autopromocionada, grabada y lanzada en 2001, su primer lanzamiento fue la recopilación, en su mayor parte en vivo, A Is for Accident (Important Records), seguida en 2003 por un álbum debut homónimo producido y grabado por Martin Bisi (Swans, Sonic Youth) en The Old American Can Factory, en Gowanus, Brooklyn. El álbum cuenta con la participación de otros músicos del área de Boston: Ad Frank (guitarra en «Good Day») y Shawn Setaro (bajo en «Good Day», «Gravity» y «The Jeep Song»). Dos canciones del álbum entraron en la lista Triple J Hottest 100 de 2004: «Girl Anachronism» en el puesto n.º 30 y «Coin-Operated Boy» en el n.º 12. En 2003 se coronaron como ganadoras del tradicional WBCN Rock & Roll Rumble de Boston.

El 6 de octubre de 2005, The Dresden Dolls fueron entrevistadas por Christopher Lydon, quien es el protagonista de una de sus canciones, en el programa de radio Open Source.

En marzo de 2005, el dúo fue telonero de Nine Inch Nails en su gira. El 5 de junio de 2005, The Dresden Dolls organizaron un concierto gratuito en el Paradise Club de Boston. Cuando un corte de luz retrasó inesperadamente su presentación, las calles de la ciudad se convirtieron en un escenario temporal para algunos de los muchos artistas (estatuas vivientes, zancudos y tragafuegos) que habían llegado de todo el mundo para entretener al público. Todo el evento —tanto el concierto como las actuaciones callejeras— fue grabado y el DVD resultante, Live: In Paradise, se lanzó en Europa el 10 de octubre de 2005 y en Norteamérica el 22 de noviembre de 2005, poco después de la gira de otoño de 2005 de la banda.

El segundo álbum de estudio de The Dresden Dolls, Yes, Virginia..., salió a la venta el 18 de abril de 2006. Durante el verano de ese año, el dúo se presentó en South by Southwest, Bonnaroo, los festivales británicos de Reading y Leeds, y Lollapalooza, además de salir de gira con la banda de rock Panic! at the Disco como teloneros. Durante la gira de apoyo, la banda presentó «Fuck the Back Row - A Night of Celluloid Vaudeville». Los eventos consistieron en proyecciones de cortometrajes de amigos y fans, presentaciones de artistas locales y un espectáculo en solitario de Palmer, quien interpretó principalmente versiones de canciones inspiradas en bandas sonoras de películas.

En junio de 2006, Amanda Palmer publicó The Dresden Dolls Companion. El libro contiene una historia de la banda y de su primer álbum —The Dresden Dolls—, así como una autobiografía parcial. El libro también incluye las letras, las partituras y notas sobre cada canción del álbum, además de un DVD con una entrevista de 20 minutos a Palmer sobre los orígenes de la banda y el primer LP. La entrevista fue realizada por un amigo mientras Amanda recopilaba el material gráfico para el primer LP.

El 16 de agosto de 2006, el East Providence Community Theatre, en East Providence, Rhode Island, estrenó un musical jukebox de larga duración escrito por fans titulado The Clockwork Waltz, que incluía canciones de los tres álbumes de The Dresden Dolls. El espectáculo contó con el apoyo de la banda y su equipo de gestión.

En diciembre de 2006 y enero de 2007, la música de The Dresden Dolls formó parte de una producción original —The Onion Cellar— en el Zero Arrow Theatre del American Repertory Theatre, en Cambridge, Massachusetts. La obra fue coescrita por Amanda Palmer, miembro del dúo, a partir de su concepto original.

El 14 de enero de 2007, el dúo se tomó un descanso temporal. Palmer trabajó en su álbum solista, Who Killed Amanda Palmer, mientras que Brian Viglione estuvo de gira con HUMANWINE, de Boston, y otros grupos locales de la ciudad, además de salir de gira con Jesse Malin y ofrecer talleres de batería.

En junio de 2007, se unieron a la gira True Colors Tour 2007, que incluyó su debut en el Radio City Music Hall de la ciudad de Nueva York y su primera reseña en el New York Times.

El 10 de julio de 2007 se lanzó en Estados Unidos el DVD Live at the Roundhouse. Del 27 de diciembre de 2007 al 13 de enero de 2008 realizaron su gira de invierno, que comenzó en la sinagoga histórica Sixth & I de Washington, D.C., y terminó en The Norva, en Norfolk, Virginia.

El 15 de enero de 2008, entraron al estudio para grabar material nuevo para su cuarto álbum, No, Virginia.... Lanzado el 20 de mayo de 2008, es una recopilación de caras B y temas poco conocidos, junto con nuevas grabaciones de viejos éxitos y versiones de canciones que antes solo estaban disponibles en versiones en vivo. El álbum ha dado lugar a un sencillo, «Night Reconnaissance».

En julio de 2008 se publicó el segundo libro de los Dresden Dolls, The Virginia Companion. Se trata de la continuación de The Dresden Dolls Companion, que incluye la música y las letras de los álbumes Yes, Virginia... y No, Virginia....

En septiembre de 2008, coincidiendo con el lanzamiento de Who Killed Amanda Palmer, comenzaron a circular rumores sobre el futuro de la banda. Brian confirmó que la banda se encuentra actualmente en un receso, pero enfatizó que él y Amanda mantienen una buena relación y que volverán a reunirse cuando sea el momento adecuado para ambos.

En 2010, se llevó a cabo una gira de reunión en salas seleccionadas de Estados Unidos. Comenzó el día de Halloween en la ciudad de Nueva York y terminó en San Francisco en la víspera de Año Nuevo.

El 9 de diciembre de 2011, The Dresden Dolls dieron un concierto en la Ciudad de México. En enero de 2012 realizaron una gira por Nueva Zelanda y Australia, con el apoyo de The Jane Austen Argument en Australia, y de Hera, House of Mountain y Princess Chelsea en Nueva Zelanda.

El 15 de abril de 2015, dieron un concierto en Nueva York para celebrar el Record Store Day y promocionar el lanzamiento de The Virginia Monologues.

En 2018, dieron tres conciertos en el Paradise Rock Club, como parte de la celebración del 40.º aniversario del club. El 27 de octubre (The Dome, Tufnell Park), el 30 y 31 (The Troxy) de 2018, dieron tres conciertos en Londres (sus primeros conciertos en Europa en 12 años).

Durante su gira «There Will Be No Intermission» en 2019, Amanda Palmer anunció que The Dresden Dolls grabarían y lanzarían un nuevo álbum en 2020. Sin embargo, este proyecto quedó en suspenso más tarde debido a la pandemia de COVID-19.

Viglione tocó la batería en cuatro temas de un álbum benéfico lanzado por Palmer en febrero de 2020. En un boletín informativo, anunciaron tres conciertos en Woodstock y que «están trabajando, poco a poco, en un nuevo álbum y una nueva gira mundial». Palmer y Viglione han estado trabajando en nuevas canciones en un local de ensayo cerca de la casa de Palmer en Woodstock.

En el otoño de 2022, The Dresden Dolls se reunieron para dar tres conciertos en Woodstock, Nueva York, y un concierto de Nochevieja. Comenzaron a componer canciones para su nuevo álbum e a incluirlas en sus sets en vivo.

En 2023, realizaron una gira por Estados Unidos. En septiembre de 2023, también se presentaron en el Riot Fest de Chicago. En 2026, The Dresden Dolls anunciaron una regrabación de su álbum Yes, Virginia..., titulada Yes, Virginia... (Tailor's Version). El título hace referencia a las secuelas de la disputa por los masters de Taylor Swift, en la que Swift regrabó muchos de sus álbumes, añadiendo el subtítulo «(Taylor's Version)».