Brenda Lee nació como Brenda Mae Tarpley el 11 de diciembre de 1944 en la sala de caridad del Grady Memorial Hospital de Atlanta, Georgia. Asistió a varias escuelas primarias, principalmente en Georgia, y cursó la preparatoria en Maplewood High School, en Nashville, Tennessee. A los cinco años, Brenda representó a la escuela primaria Conyers en un concurso anual de talentos durante el Festival de Primavera, en el que participaban varias escuelas primarias de la zona. Brenda ganó el primer premio en ese concurso y quedó en segundo lugar en el concurso de belleza. Esta competencia le valió una oferta para cantar regularmente en Starmakers Revue, un popular programa de radio de Atlanta en el que permaneció durante un año. El patrocinador del programa era Borden's Ice Cream. «No pagaban nada por cantar en el programa, pero podías comer todo el helado que quisieras», recordaba Brenda. A partir de ahí, consiguió un espacio fijo en un programa de televisión local llamado TV Ranch, en la cadena WAGA-TV de Atlanta. Brenda aparecía todos los sábados y cantaba con Boots Woodall y los TV Wranglers. En el primer programa, Brenda cantó «Hey Good Lookin’». El público pidió un bis y ella cantó «Too Young». Brenda no recibió dinero, ni siquiera helado, pero sus apariciones en TV Ranch la llevaron a su primer trabajo profesional en el almuerzo del Shriner’s Club, por el cual le pagaron 20 dólares.

En 1955, su familia se mudó a Cincinnati, Ohio, donde Brenda comenzó a trabajar en la tienda de discos de Jimmy Skinner en dos programas de los sábados que se transmitían por la WNOP en Newport, Kentucky. Cantaba los grandes éxitos de la música country de la época. Más adelante ese mismo año, la familia se mudó a Augusta, Georgia, y Brenda consiguió un lugar en el programa The Peach Blossom Special de WJAT-TV. Fue durante su participación en este programa cuando el productor del mismo, Sammy Barton, acuñó el nombre de Brenda Lee. Consideró que Tarpley era demasiado difícil de recordar y le sugirió que acortara su apellido. Su padrastro, Jay Rainwater, abrió una tienda de discos en Augusta y la llamó «Brenda Lee Record Shop». La estación WRDW producía un programa semanal desde la tienda y Brenda cantaba en él. El disc jockey Charlie Raiford «Peanuts» Faircloth era el locutor. Brenda compuso su propio tema musical y, aunque no recibió dinero por estos programas, la exposición mediática le valió varias invitaciones para presentarse.

En febrero de 1956, una estación de radio de Swansboro, Georgia, le ofreció a Brenda aparecer como invitada en el programa The Peach Blossom Jamboree a cambio de 30 dólares. Brenda rechazó la oferta para ir a ver a uno de sus artistas favoritos, el cantante de música country Red Foley. El Sr. Foley estaba de visita en Augusta con el elenco del programa de ABC-TV Ozark Jubilee en el Bell Auditorium. Brenda conoció al Sr. Foley y a su representante, Dub Albritten. Peanuts Faircloth le preguntó a Foley si dejaría que Brenda cantara una canción en el programa y Foley aceptó. Brenda interpretó «Jambalaya», luego otra canción, luego otra más y otra más. Se bajó del escenario con el público pidiendo más a gritos. «De la forma en que me quedé atrás y disfruté viéndola actuar, me sentí culpable por no haber ido a la taquilla a comprar un boleto», dijo Foley. Después de este espectáculo, a Brenda le ofrecieron una participación como invitada en el programa Ozark Jubilee de Foley. El sábado 31 de marzo de 1956, Brenda hizo su primera aparición en televisión nacional en el programa transmitido desde Springfield, Missouri. Cantó «Jambalaya» en la sección Junior Jubilee, dedicada a los talentos más jóvenes. Los productores del programa recibieron el triple de la cantidad habitual de cartas de admiradores de ese día, y casi todas pedían volver a ver a Brenda en el programa. Jack O’Brien, un columnista neoyorquino del Journal American, comenzó su reseña televisiva diciendo: «No capté el nombre de la cantante de 9 años que apareció anoche en el Ozark Jubilee, pero canta con toda su fuerza como una estrella». Esto le valió invitaciones para participar en The Perry Como Show y otros programas de televisión nacionales. La familia Tarpley se mudó entonces a Springfield y Brenda se convirtió en una participante habitual de The Ozark Jubilee, donde se presentó de 1956 a 1959.

El 21 de mayo de 1956, Paul Cohen, el responsable de A&R de Decca Records, firmó un contrato discográfico con Brenda y, el 30 de julio de ese año, ella grabó siete canciones. «Jambalaya» se lanzó como primer sencillo el 17 de septiembre de 1956. A principios de 1957, alcanzó un éxito moderado en las listas con su tercer lanzamiento, «One Step At a Time». Llegó al puesto n.º 43 en la lista de éxitos pop de Billboard y al n.º 15 en la lista de éxitos country. El siguiente sencillo, «Dynamite», es importante porque le valió el apodo de «Little Miss Dynamite» debido a su explosiva actuación en el escenario. El apodo se sigue utilizando hoy en día para describir a Brenda. «Dynamite» fue el último éxito en las listas de éxitos durante los siguientes dos años y medio. En 1957, Dub Albritten se convirtió en su representante personal y lo siguió siendo hasta su muerte en 1972. Brenda y su familia también se mudaron a Nashville ese mismo año. Su primera presentación en el Grand Old Opry fue en diciembre de 1957 en el Ryman Auditorium de Nashville, Tennessee. Uno de los recuerdos más entrañables de Brenda es haber compartido escenario con Elvis en ese programa. Owen Bradley se convirtió en el productor discográfico de Brenda con la sesión de grabación del 8 de mayo de 1958. Ese día se grabaron «Ring-A-My-Phone» y «The Golden Key». «Little Jonah» se grabó el 15 de mayo de 1958. «Ring-A-My-Phone» con «Little Jonah» en el lado B fue el primer sencillo lanzado con Bradley como productor. Bradley fue el productor discográfico de Brenda en la mayoría de sus grabaciones hasta 1976. El primer álbum de Brenda, «Grandma, What Great Songs You Sang», salió a la venta el 3 de agosto de 1958. El 13 de agosto de 1959, Brenda grabó «Sweet Nothin’s». La canción salió al mercado el 29 de septiembre de 1959 y alcanzó el puesto n.º 4 en las listas de Billboard a finales de abril de 1960. Este sencillo se convirtió en la primera de sus veintinueve canciones que llegaron al Top 40 de Estados Unidos. «Sweet Nothin’s» fue el primer éxito de Brenda en las listas de Inglaterra, donde llegó al puesto n.º 4, y también fue su primer éxito en Alemania, donde alcanzó el puesto n.º 34.

En 1959, Dub Albritten decidió que era hora de promocionarla a nivel internacional. El 18 de febrero de 1959, Brenda debutó en París, Francia, en el Olympia Music Hall junto a Gilbert Becaud. Inicialmente tenía un contrato por tres semanas, pero terminó quedándose cinco más. La presentación estuvo a punto de cancelarse antes de comenzar. Se habían enviado fotos promocionales en las que se veía a Brenda vestida con su típico atuendo de colegiala. El teatro no dejaba de escribir, pidiendo fotos más recientes porque no podían creer que una voz tan potente pudiera salir de una niña tan pequeña. Albritten siguió respondiendo y afirmó que esas eran fotos recientes. Entonces a Dub se le ocurrió inventar una historia que se publicó en el periódico francés La Figaro, según la cual Brenda era en realidad una enana de 32 años. Albritten desmintió la historia.

El resultado fue una gran publicidad para ella. La Figaro comparó favorablemente a Brenda con Judy Garland. La respuesta a la temporada en París dio lugar a más fechas en Europa: Alemania, Italia e Inglaterra, seguidas de una gira por Sudamérica. El programa de televisión Oh Boy! de Jack Good presentó a Brenda al público británico. En Brasil, recibió la mejor acogida jamás otorgada a una artista estadounidense, ya que realizó una gira de un mes con veintiuna presentaciones. La gira generó cincuenta y un artículos en portadas de periódicos y reportajes en nueve revistas. El presidente brasileño Juscelino Kubitshek de Oliveira dijo que ella era «la mejor embajadora de buena voluntad que Estados Unidos haya tenido jamás». Tras estas giras, Brenda regresó a Estados Unidos como una estrella internacional.

El 28 de marzo de 1960, Brenda grabó «I’m Sorry». La canción se lanzó el 30 de mayo y alcanzó el puesto n.º 1 durante ese verano. Se mantuvo en el Top 100 durante más de seis meses. «I'm Sorry» también fue el primer disco de oro de Brenda, con más de un millón de copias vendidas. El 19 de octubre de 1958, a los 13 años, Brenda había grabado «Rockin' Around The Christmas Tree», que se lanzó como sencillo pero no logró entrar en las listas ni en 1958 ni en 1959. La canción se relanzó en 1960 y, esta vez, se convirtió en un gran éxito, llegando al puesto n.º 14 en el Billboard Hot 100. Esta canción se ha convertido ahora en un clásico navideño y ocupó el puesto n.º 4 en la lista de las 10 mejores canciones navideñas de todos los tiempos. Es el segundo disco más vendido de Brenda.

Brenda hizo su debut cinematográfico en la película Two Little Bears en 1961, junto a Eddie Albert, Jane Wyatt y Jimmy Boyd. Una de las canciones de Brenda fue «Speak To Me Pretty». Esta melodía se convirtió en un gran éxito en Gran Bretaña y, de hecho, fue su sencillo más popular en el Reino Unido, llegando al puesto n.º 3 en las listas. Curiosamente, la canción nunca se lanzó como sencillo en Estados Unidos. Sin embargo, ese año logró colocar seis discos en la lista Top 40 de Billboard, entre ellos «Emotions» (n.º 7), «You Can Depend On Me» (n.º 6), «Dum Dum» (n.º 4) y «Fool #1» (n.º 3). El año 1962 trajo más éxitos en las listas con «Break It Too Me Gently» (n.º 4), «Everybody Loves Me But You» (n.º 6) y «All Alone Am I» (n.º 3). Al año siguiente consiguió seis éxitos más en el Top 40, entre ellos «Losing You» (n.º 6). Durante un concierto de Jackie Wilson en el antiguo Fairgrounds Coliseum de Nashville, Tennessee, Brenda conoció a su futuro esposo, Ronnie. Se casaron el 24 de abril de 1963 en la Iglesia de Cristo de Radnor, en Nashville, Tennessee.

Cuando los Beatles encabezaron lo que se conocería como la «Invasión Británica» a principios de 1964, Brenda, al igual que la mayoría de los otros artistas estadounidenses, tuvo un poco más de dificultad para lograr éxitos discográficos. Sin embargo, logró entrar al Top 20 ese año con «Is It True» (n.º 17) y nuevamente en 1965 con «Too Many Rivers» (n.º 13). En julio de 1965, Brenda conquistó Japón con la primera de sus muchas giras. Su primera grabación japonesa, «One Rainy Night in Tokyo», se convirtió en uno de sus muchos discos de oro y en uno de los clásicos de Japón. A finales de 1966, con la escena musical estadounidense dominada por grupos de rock 'n' roll, Brenda alcanzó el Top 20 de la lista de éxitos pop de Billboard por última vez con «Coming On Strong» (n.º 11). Su última aparición en la lista de éxitos pop fue en febrero de 1967 con «Ride, Ride, Ride», que llegó al n.º 37.

Justo cuando su presencia en el pop estaba decayendo, Brenda irrumpió en las listas de música country. Entre 1973 y 1975 tuvo seis éxitos consecutivos entre los 10 primeros en MCA, el sello sucesor de Decca. Siguió presente en las listas de música country durante los años 80 y 90 con «Tell Me What It’s Like», «The Cowgirl And The Dandy» y «Broken Trust» (con The Oak Ridge Boys), todas las cuales llegaron al Top 10. Brenda también tuvo un pequeño papel en la película Smokey And The Bandit 2 e interpretó una canción, «Again and Again», en la película. «Rockin’ Around The Christmas Tree» sonó en la película de 1991 Home Alone. «I’m Sorry» se puede escuchar en la película de 1991 The Fisher King y en la de 1993 This Boy’s Life.

Además de su carrera como intérprete, Lee se convirtió en una incansable defensora de la comunidad musical de Nashville en general y de numerosas organizaciones benéficas. Formó parte de las juntas directivas de la Asociación de Música Country y de la Academia de la Grabación (la organización de los Grammy) y participó activamente en la Fundación del Riñón, la Sociedad Americana contra el Cáncer, las organizaciones de Esclerosis Múltiple y Parálisis Cerebral, y March of Dimes. Brenda Lee fue elegida para el Salón de la Fama de la Música Country en 1997 y para el Salón de la Fama del Rock and Roll en 2002. Su autobiografía, Little Miss Dynamite: The Life and Times of Brenda Lee, se publicó en 2003. Brenda cuenta con un gran número de admiradores y cada año suma decenas de nuevos seguidores. Entre ellos se encuentra una generación de baby boomers que creció con el rock 'n' roll, pero quizás la mayor sorpresa de todas sean los jóvenes que llenan sus conciertos y revisan las vitrinas de discos clásicos en busca de sus viejos sencillos.

En febrero de 2007, Brenda anunció que lanzaría su primer álbum de gospel titulado «Gospel Duets with Treasured Friends», que incluía a artistas invitados como Vince Gill, Alison Krauss, Dolly Parton, George Jones, Pam Tillis, Charlie Daniels, Huey Lewis y otros. En 2008, su grabación de «Rockin’ Around the Christmas Tree» cumplió cincuenta años como un clásico navideño, y en febrero de 2009, la Academia Nacional de Artes y Ciencias de la Grabación le otorgó a Lee un Grammy por su trayectoria. El 23 de noviembre de 2015, «Rockin’ Around the Christmas Tree» encabezó la lista de streaming country de Billboard y la lista de reproducción navideña de Billboard. La canción también volvió a ingresar al Top 40 de la lista Billboard Hot 100, lo que le dio a Little Miss Dynamite su primer éxito en el Top 40 desde «Ride, Ride, Ride» de 1967.

Brenda siguió viviendo en Nashville con su esposo, Ronnie, y presentándose ante audiencias que agotaban las entradas. Siguió participando en el Salón de la Fama de la Música Country, anunciando cada año a los nuevos miembros y entregándoles oficialmente sus medallas de membresía en una ceremonia especial anual. En 2016, entre los nuevos miembros anunciados por Lee se encontraban Randy Travis, Charlie Daniels y Fred Foster. El 25 de enero de 2019, la Academia de la Grabación anunció que «Rockin' Around The Christmas Tree» sería incluida en el Salón de la Fama de los Grammy.

La edición del 23 de diciembre de 2019 de la lista Hot 100 de Billboard mostró que el clásico navideño de Brenda, «Rockin' Around The Christmas Tree», había alcanzado el puesto n.º 2, solo superado por «All I Want for Christmas Is You» de Mariah Carey. La canción encabezó la lista cuatro años más tarde, en diciembre de 2023, nada menos que 65 años después de su lanzamiento inicial. Brenda describió la noticia como «increíble» y agregó: «La canción salió cuando yo era una adolescente y ahora, saber que ha calado en varias generaciones y sigue calando, es uno de los mejores regalos que he recibido. ¡Sigan rockeando y feliz Navidad!». En 2024, la canción volvió a entrar en el Top 40 de Billboard a finales de noviembre y alcanzó el puesto n.º 2.