Formada una noche de octubre de 1976 después de tomar unas copas en un restaurante chino de Athens, Georgia, la banda dio su primer concierto en la casa de un amigo el Día de San Valentín de 1977. Tomando su nombre de la jerga sureña que se refiere a los peinados «bouffant» exagerados, los recién bautizados B-52s (Fred Schneider, Kate Pierson, Keith Strickland, Cindy Wilson y Ricky Wilson) comenzaron a hacer viajes de fin de semana a la ciudad de Nueva York para dar conciertos en el CBGB’s y en otros pocos locales. En poco tiempo, su estética de tienda de segunda mano y sus canciones que desafiaban los géneros se convirtieron en la comidilla del underground pospunk. Pronto les ofrecieron un contrato discográfico y su álbum debut homónimo, producido por Chris Blackwell, vendió más de 500 000 copias gracias al éxito de sus primeros sencillos: el clásico del rock de garaje «Rock Lobster» y «52 Girls». Los B-52s comenzaron a atraer a fans mucho más allá de los clubes punk del Lower East Side, revolucionando el mundo del pop con su enfoque de «flujo de conciencia» en la composición y sus extravagantes presentaciones. Claramente habían conectado con un público en crecimiento para la nueva música que era mucho más grande de lo que nadie podría haber anticipado.

Con el lanzamiento de su segundo álbum de estudio, Wild Planet (1980), los B-52s y el coproductor Rhett Davies demostraron que su éxito no había sido una casualidad con éxitos como «Private Idaho», «Give Me Back My Man» y «Strobe Light». En solo dos álbumes, los B-52 crearon un léxico de canciones, estilos, frases e imágenes que marcaría la pauta para el desarrollo de la «escena musical alternativa» durante la siguiente década. El éxito de Mesopotamia, producido por David Byrne (1982), y de Whammy! (1983) posicionó a los B-52 como habituales de MTV, así como en las emisoras de radio alternativas.

Sin embargo, en el momento de sus mayores logros, sufrieron su mayor tragedia: la muerte del guitarrista Ricky Wilson a causa del SIDA. El fallecimiento de Ricky Wilson en 1985 ocurrió justo después de las sesiones de grabación de Bouncing Off The Satellites (1986). El álbum, dedicado a Wilson, tardó casi tres años en completarse, pero valió la pena la espera, ya que incluyó las favoritas de los fans «Summer of Love» y «Wig».

Durante el período de luto, Keith, quien pasó de la batería a la guitarra, retomó gradualmente la composición de música para un nuevo álbum. Trabajando juntos en las melodías vocales, las letras y los arreglos de las nuevas canciones, Keith, Kate, Fred y Cindy regresaron con Cosmic Thing (1989), coproducido por Don Was y Nile Rodgers. El álbum resultó ser el mayor éxito comercial del grupo, y su éxito los catapultó a la fama internacional.

Cosmic Thing se disparó a la cima de la lista de álbumes de Billboard, vendió cinco millones de copias y les deparó sus primeros éxitos en el Hot 100 —«Love Shack» y «Roam»— y un éxito en el Top 40 con «Deadbeat Club». Los B-52’s consolidaron su reputación como la mejor banda de fiesta del planeta ante toda una nueva generación de aficionados a la música. Tocaron ante salas llenas en todo el mundo en una gira que duraría más de 18 meses, incluyendo un concierto por el Día de la Tierra ante casi 750 000 personas en el Central Park de la ciudad de Nueva York.

Poco después, Cindy Wilson se retiró de manera amistosa. En poco tiempo, Wilson había completado con éxito su primer proyecto en solitario: una niña. Mientras tanto, Kate colaboró con otros artistas, entre ellos sus compatriotas de Atenas, R.E.M., para quienes participó como artista invitada en su álbum de 1991, Out of Time. También tuvo un éxito junto a Iggy Pop, otro exintegrante del CBGB, en su dúo de desamor «Candy». Fred, por su parte, comenzó a trabajar en un proyecto solista, Just Fred (1996), con el productor Steve Albini, su segundo proyecto solista desde el lanzamiento de Fred Schneider and the Shake Society en 1984.

Como trío, Fred, Keith y Kate volvieron a contar con el tándem de Was y Rodgers para producir el enérgico Good Stuff (1992). Con su popular tema principal y el favorito de los conciertos «Is That You Mo-Dean?», Good Stuff es más que una digna continuación de Cosmic Thing: el álbum se erige como el más abiertamente político del grupo.

Tras reunirse de manera permanente con Cindy, los B-52s compusieron y grabaron dos temas nuevos que encajaron a la perfección en Time Capsule, una magnífica recopilación de éxitos de 1998. El primer sencillo de esta recopilación, «Debbie», es un tributo metafórico a la amiga y seguidora de la banda Debbie Harry y a toda la escena del CBGB de finales de los 70.

Con el lanzamiento de la colección de dos discos Nude on the Moon: The B-52s Anthology (2002), los B-52s obtuvieron el merecido reconocimiento por una obra única, querida y atemporal a su manera. La influencia de los B-52s se extiende por gran parte del llamado «rock moderno»: desde los trabajos lo-fi de las nuevas bandas de garage hasta el estilo retro-hip del ultra-lounge, pasando por el núcleo mismo de la música dance. «Simplemente hicimos lo nuestro, que era una combinación de rock 'n' roll, funk, Fellini, un presentador de programas de juegos, maíz y misticismo», dice Fred. De hecho, es todo eso (y mucho más).

En 2008, los B-52s lanzaron su primer álbum nuevo en 16 años, el acertadamente titulado Funplex. Con sus ganchos de guitarra primitivos, su batería enérgica y el inconfundible estilo vocal de los B-52s, Funplex se reconoce al instante como la esencia de los B-52s contemporáneos. El 18 de febrero de 2011, la banda celebró con gran alegría su 34.º aniversario con un regreso triunfal a su ciudad natal, Athens, Georgia. Fans con pelucas, envueltos en boas y cubiertos de purpurina llegaron de cerca y de lejos para celebrar este evento histórico, en el que la banda ofreció un espectáculo electrizante de 90 minutos que convirtió el Classic Center de Athens en una pista de baile cósmica. El concierto se lanzó en CD, DVD y Blu-ray bajo el título The B-52s With The Wild Crowd! Live in Athens, GA.

En enero de 2013, Keith Strickland anunció que había tomado la decisión de dejar de salir de gira con la banda.

En abril de 2015, la banda recompensó a sus fans de toda la vida con una joya poco común: el lanzamiento de un concierto especial de agosto de 1979, rescatado de lo más profundo de los archivos de Warner Brothers. Aunque la banda inició una gira de despedida en 2022, poco después contrataron una residencia en Las Vegas y continúan presentando shows de manera intermitente.